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文章目的：探究理解新冠的最新科研成果，并以直白的方式进行全面阐述
诊断与症状
1 SARS-CoV-2 发病机制
影响因子IF 78.297 期刊评级 Q1 B1 Top
1.1 背景介绍
SARS-CoV-2 （严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2）是 COVID-19 的病原体，可能导致潜在致命的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是肺损伤的一种形式，其特征是炎症、肺血管渗漏以及随后通气肺组织的损失。常伴随呼吸困难和低氧血症发作
人类自然感染期间首先靶向的细胞可能是鼻咽或气管中的多纤毛细胞，或鼻嗅粘膜中的支持细胞。之后启动病毒蛋白的生产，并与身体免疫机制产生对抗。
躲过免疫机制清除的病毒通过上呼吸道吸入或沿着气管支气管树逐渐传播到下呼吸道（有时候也会直接感染下呼吸道），最终会导致肺泡感染，引起炎症并限制气体交换
COVID-19 的总体病死率约为 1%，大约 3-20% 的 COVID-19 患者需要住院治疗，其中相当一部分 (~10-30%) 需要重症监护，给卫生系统带来巨大压力
1.2 病理结果
对 COVID-19 死者肺组织的组织学尸检表明，肺损伤的主要模式是DAD
- 弥漫性肺泡损伤 (DAD)是一种常见的组织学肺损伤模式
- DAD初期典型特征：内皮和肺泡衬里细胞损伤导致液体和细胞渗出，伴有水肿、垂死细胞、透明膜和炎症（COVID-19还会存在微血管血栓形成）
- DAD增殖阶段：在某些情况下，可能在肺泡间隔内发生纤维化
透明膜是由死细胞、表面活性剂和蛋白质组成，透明膜沿着肺泡壁沉积（通常发生气体交换的地方），因此容易导致气体交换困难
COVID重症患者存在低血小板计数的情况
- SARS-CoV-2 在肺下部的复制会导致肺泡上皮和内皮损伤，之后在缺氧、细胞因子、趋化因子和损伤相关分子等因素的刺激下引发凝血系统失衡问题
- 其中的具体机制尚未明确（论文有进行几种可能方向的分析），最终免疫系统驱动过程导致纤维蛋白血栓的形成和血小板的耗竭，引发凝血和纤维蛋白溶解失衡。
论文还分析了免疫细胞和肺部纤维化的相关病理分析：
- T 细胞在预防致命后果方面发挥着有益作用；内化病毒颗粒的吞噬细胞可能促进 SARS-CoV-2 在肺部的传播；中性粒细胞可能在感染早期具有保护作用
- COVID-19 中的纤维化可能会随着时间的推移而增加，导致慢性呼吸衰竭
- 其他细节偏专业，此处不再照虎画猫，感兴趣者可参阅原文
1.3 其他观点
- 大多数感染 SARS-CoV-2 的人不会发展为严重疾病，并且感染可能仅限于上气道
- 病毒感染会导致以免疫病理为主的严重肺炎，很可能是由下呼吸道感染引发的
- 重症 COVID-19 的关键阶段以免疫病理为主，病毒复制起次要作用
2 评估普通就诊患者的症状及其诊断准确性
影响因子IF 12.008 期刊评级 Q1 B2 Top
2.1 词语解释
灵敏度：TP /（TP + FN）
特异性：TN /（TN + FP）
阳性似然比：灵敏度 /（1 - 特异度）= 真阳性率/假阳性率
2.2 症状表现
- 咳嗽 灵敏度 62.4%，特异性 45.4%，阳性似然比为 1.14
- 发热 灵敏度 37.6%，特异性为 75.2%，阳性似然比为 1.52
- 呼吸困难 灵敏度 23.3%，特异性 75.7%，阳性似然比为 0.96
- 疲劳 灵敏度 40.2%，特异性73.6%，阳性似然比为 1.52
- 单独嗅觉障碍 灵敏度 26.4%，特异性94.2%，阳性似然比为 4.55
- 单独味觉障碍 灵敏度 23.2%，特异性92.6%，阳性似然比为 4.99
- 嗅觉障碍或味觉障碍 灵敏度 39.2%，特异性92.1%
咳嗽为较为常见的新冠症状表现，其次是疲劳，发热 大部分情况下的嗅觉味觉障碍都是由新冠导致的
2.3 论文小结
本论文作为综述概况型论文，综合已有的可靠实验统计与研究成果。COVID-19 症状包括咳嗽、喉咙痛、高温、腹泻、头痛、肌肉或关节疼痛、疲劳以及嗅觉和味觉丧失。一般来说，当症状对应的阳性似然比高于5时，可看作患病的强烈信号。因此本综述中包含的单一症状不能准确诊断 COVID-19。
本文数据汇总了很多早期论文数据，无法合理区分轻重症患者，也无法区分不同变种，是否打疫苗也是无法排除的干扰因素。所以部分结论可能与实际存在误差
3 基于新冠检测网络（COVID-NET）的儿童和青少年确诊数据描述
影响因子IF 35.301 期刊评级 Q1 B1 Top
3.1 数据描述
数据的统计时间范围：2021 年 7 月至 2022 年 1 月
- Delta 为主的时期（2021 年 7 月 1 日至 12 月 18 日）
- Omicron 为主的时期（2021 年 12 月 19 日至 2022 年至 1 月 22 日）
- Delta 变种在 2021 年 9 月 11 日达到住院率峰值（每 100,000 人中有1.8 个）
- Omicron变种在 2022 年 1 月 8 日达到住院率峰值（每 100,000 人中有 7.1 个）
分年龄段分析：
- 0-4 岁儿童住院率 (Delta高峰周 = 15.6; Omicron高峰周 = 2.9；RR = 1/5.4）
- 5-11 岁儿童住院率 (Delta高峰周 = 1.1; Omicron高峰周 = 2.4; RR = 2.3)
- 12-17 岁青少年住院率 (Delta高峰周 = 1.7; Omicron高峰周 = 5.9; RR = 3.5)
2021 年 12 月期间，当这两种变体都在流行时，未接种疫苗和完全接种疫苗的青少年的住院率分别为每 100,000 人 23.5 和 3.8（RR = 6.3；95% CI = 4.4-8.6）
整体来看，Omicron对应的住院率会更高，但是Delta针对-4岁儿童破坏性更强
4 新冠感染长期症状与血管内皮病变：机制假设与治疗讨论
Long COVID endotheliopathy: Hypothesized mechanisms and potential therapeutic approaches
影响因子IF 19.456 期刊评级 Q1 B1 Top
4.1 背景介绍
2020 年 1 月 1 日至 2021 年 12 月 31 日期间，全球报告的 COVID-19 死亡总数为 594 万，这一数据存在低估，按照超额死亡率衡量得出的死亡总数将达到1820 万人
此处的超额死亡率计算结果来自顶刊《柳叶刀》的相关论文，对应影响因子IF为202.731。论文在排除很多协变量的影响后，通过六个统计模型综合预测预期死亡率，修正了世界范围内的死亡记录不全导致的误差。
在重症 COVID-19 患者中，有约 40% 的患者在出院 60 天后无法恢复正常活动。长期新冠后遗症(PASC)也是第一个患者在网络中互相发现后识别出的具有特定症状群的疾病
PASC 没有国际公认的病例定义，目前较为常见的诊断规则：
- 在 COVID-19 发作后 3 个月
- 症状持续至少 2 个月
- 不能用其他诊断来解释
PASC 与 急性新冠（Acute VOVID-19）的主要区别：
- 女性与更高的 PASC 发病率相关，男性更容易出现 COVID-19 急性
- 年龄、BMI 和既往呼吸或心血管病史与 PASC 的发病率不存在显著关系
- 二者在神经、肺、心、肾、内分泌、皮肤、血液/免疫等方面均存在相似性，比如均出现头疼、嗅觉缺失、缺氧、心律失常、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、皮肤异常等症状
- 另一方面来说，PASC的整体症状相比于急性 COVID-19也会存在差异性
4.2 发病机制假设
排除心脏病的干扰，COVID-19组中存在微血栓的情况是对照组的五倍：
- 微血栓的情况在死亡患者（肺部）和生前患者（皮肤）中均有发现
- 对照组为其他急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 患者，所以微血栓是COVID-19区别于其他严重呼吸道感染的独特特征，也是导致患者死亡的重要原因
- 经典抗血栓药可减少大血管血栓形成，可能无法有效改善COVID-19 导致的微血栓
- 肝素对非危重 COVID-19 患者有生存益处，但未发现血栓相关的生物标志得到改善
肝素（英文：heparin）又称普通肝素、未裂解肝素（unfractionated heparin，UFH），是一种天然且高度硫化的糖胺聚糖抗凝血剂。肝素可用来治疗及预防深静脉血栓、肺栓塞、动脉栓塞，也可用于治疗心肌梗塞以及不稳定型心绞痛。 ——摘自《维基百科-肝素》
PASC和急性 COVID-19 之间存在人口统计学差异
- 高龄、肥胖、糖尿病 (DM)、恶性肿瘤、高血压和心房颤动都会增加COVID-19 发病率和死亡率，但年龄、2 型糖尿病 (DM-2)、BMI 或高血压与PASC风险关系不显著
- 任意年龄段（90岁以下）的女性对应的COVID-19风险均相对偏低；但面对PASC 症状（如疲劳、肌肉无力、焦虑和抑郁）的相对风险比在 1.47 和 2.00 之间，空气扩散能力（一种肺功能测试）下降的相对风险甚至达到了2.97
100份轻度 COVID-19患者康复6周后的自我报告并发症显示：存在“脑雾”（81%）、头痛（68%）和感觉异常（60%），并在注意力和工作记忆认知测试中表现明显较差。其他难以量化的常见 PASC 主诉，还包括自我报告的肌肉疼痛、疲劳和嗜睡等症状
一项针对愈后出现认知缺陷的个体的脑脊液 (CSF) 检查证实，长时间的炎症反应不是神经性 PASC 的主要因素；但其中有69%的患者发现了异常的寡克隆带（oligoclonal band， OCB），这可能和自身免疫反应的病理性发展有关
有明确的生物标志物证据证明PASC患者存在持续性内皮病变：
- 新冠病毒可以直接感染内皮（endothelial cell，EC)，也可以通过释放可溶性病毒产物来影响EC，又或者诱导特异性的自身抗体以引起EC损伤
- 新冠病毒的持续存在还可以重新激活其他潜伏病毒，例如 Epstein-Barr 病毒 (EBV)，从而引起EC损伤并导致某些全身性 PASC 症状（例如，疲劳、肌痛）的出现
4.3 诊断与治疗
可能的诊断方向
- 肺部 CT 和脑部 MRI 的异常与PASC的症状（呼吸困难，认知缺陷）相关，但这些常规检查方式不足以区分炎症和微血栓
- 论文推荐其所在小组研究出的一种非典型溶血相关的血栓性微血管病诊断方法，即针对外观正常的三角肌皮肤进行4mm的皮肤穿刺活检（具体原理未仔细说明）
- 还可以进行其他病理生理学探索：比如针对肺部和周围神经进行活检；尝试进行病毒感染并收集血管损伤和微血栓信息；纵向跟踪粪便和周边血液中的病毒信号
可能的治疗方向
- EC损失作为PASC中的核心因素，可考虑进行相关的干预措施：比如使用地塞米松、巴瑞替尼、抗补体（ C3、C5、MASP-2) 剂和去纤维蛋白多糖等进行临床测试
- 针对微血栓假说，可考虑具备纤溶活性的肝素替代抗凝剂，例如阿加曲班
- 考虑到与急性 COVID-19的同源性，还可以考虑新冠的抗病毒药物，比如FDA批准的瑞德西韦、莫努匹拉韦和尼马瑞韦/利托那韦等，以及其他核苷类似物协同作用的药物
警惕：随着感染次数的增加，急性COVID-19和长新冠后遗症PASC所面临的风险均会增加，无论你是否接种过疫苗！（此处引用的论文在后文中会再谈到）
5 非住院成人长期 COVID 的症状和危险因素
Symptoms and risk factors for long COVID in non-hospitalized adults
影响因子IF 87.241 期刊评级 Q1 B1 Top
5.1 论文小结
时间范围： 2020 年 1 月 31 日至 2021 年 4 月 15 日
人群数量：确诊组有486,149人，并有190w非确诊人群用于对照
评估指标：aHR，调整的风险比，基于Cox 比例风险回归模型得到的风险系数
症状：嗅觉丧失 (aHR 6.49, 95% CI 5.02–8.39)、脱发 (3.99, 3.63–4.39)、打喷嚏 (2.77, 1.40–5.50)、射精困难 (2.63, 1.61–4.28)、减少性欲 (2.36, 1.61–3.47)，休息时气短 (2.20, 1.57–3.08)，疲劳 (1.92, 1.81–2.03)，胸膜炎性胸痛 (1.86, 1.41–2.46)，声音嘶哑 (1.78, 1.44–2.20) ) 和发烧 (1.75, 1.54–1.98)
危险因素：女性（aHR 1.52，95% CI 1.48–1.56）、少数族裔（比如黑人 aHR 1.21，95% CI 1.10–1.34）、BMI大于30（aHR 1.10，95% CI 1.07–1.14）、吸烟（aHR 1.12，95% CI 1.08–1.15）、
合并症风险：慢性阻塞性肺病 COPD (aHR 1.55, 95% CI 1.47–1.64)、良性前列腺增生 (1.39, 1.28–1.52)、纤维肌痛 (1.37, 1.28–1.47)、焦虑 (1.35, 1.31–1.39)、勃起功能障碍（1.33，1.26–1.41），抑郁症（1.31，1.27–1.34），偏头痛（1.26，1.22–1.30），多发性硬化症（1.26，1.03–1.53），乳糜泻（1.25，1.09–1.43）
论文不足：预估存在20%~30%的新冠阳性未得到实际检测、保健数据限制导致部分症状无法评估、排除住院人群导致年龄未纳入风险因素
6 长新冠症候群的全球分析（持续时间）
6.1 论文小结
长新冠会随着时间的推移减弱
- 2020 年~ 2021 年的有症状SARS-CoV-2 感染者（120万，22个国家/地区）纳入分析
- 感染三个月后以下三种长新冠症候群的出现概率：持续疲劳伴身体疼痛或情绪波动（3.2%）、持续性呼吸系统问题 （3.7%）、认知问题（2.2%）
- 6.2% 经历了 3 种长期 COVID 症状群中的至少一种
- 住院患者的 COVID 症状群长平均持续时间估计为 9.0 个月（95% UI，7.0-12.0 个月），非住院患者为 4.0 个月（95% UI，3.6-4.6 个月）；
- 感染3个月后出现长新冠症状的患者，有15.1%在12个月继续出现症状
预防和治疗
1 莫努匹韦用于非住院 Covid-19 患者的口服治疗
Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients
影响因子IF 176.079 期刊评级 Q1 B1 Top
1.1 论文小结
实验设计：
- 双盲、随机、安慰剂对照试验
- 莫努匹韦治疗组716 人，安慰剂治疗组717 人
- 仅考虑未住院、未接种疫苗的成年人
- 出现轻度至中度症状并在5 天内开始使用莫努匹韦
莫努匹韦（Molnupiravir）是默克药厂与瑞奇贝克开发的一种抗病毒药物，可口服。最初是用作治疗流行性感冒，因其增加病毒基因变异的风险而被放弃。后来被用作对抗新冠病毒，在病毒核糖核酸复制过程中引入复制错误来发挥其抗病毒作用。
实验时间：
- 项目启动时间是2021年5月6日
- 在2021年9月10日完成一半参与者的一个月跟踪观测（中期分析）
- 在2021年11月4日完成所有参与者的一个月跟踪观测（全期分析）
评价指标：
- 第 29 天因任何原因导致的住院或死亡率（结局指标）
- 治疗期间发生不良事件的患者占比（安全性指标）
实验结论：
- 莫努匹韦组在第 29 天的中期住院或死亡率为7.3%（385 名参与者中的 28 名）
- 安慰剂组在第 29 天的中期住院或死亡率为14.1%（377 名参与者中的 53 名）
- 莫努匹韦组在第 29 天的全期住院或死亡率为6.8%（709 名参与者中的 48 人）
- 安慰剂组在第 29 天的全期住院或死亡率为9.7%（699 名参与者中的 68 人）
- 莫努匹韦组报告了 1 人死亡，安慰剂组报告了 9 人
- 莫努匹韦组710名参与者中有216 人报告了不良事件（30.4%）
- 安慰剂组701名参与者中有231 人报告了不良事件（33.0%）
最终作者认为，口服莫努匹韦可有效治疗COVID-19，并且没有发现明显的安全问题。而根据本人的后续资料调研，莫努匹韦已经相继在欧洲、英国、美国等地获得批准/紧急使用授权。并且目前在香港台湾地区均已实现采购使用，内地暂没有进口此药物。
此药物不适合儿童、青少年、孕妇和哺乳期女性。可能存在腹泻（2%）、恶心（1%）和头晕（1%）等不良反应。暂时没有发现与其他药物存在相互作用，但药效偏低，长期治疗服用过程中可能存在较大的用药弹性。目前药物定价为700美元一个疗程，偏贵~
2 抗抑郁药（氟伏沙明）对 COVID-19 的作用机制：历史回顾
Mechanisms of action of fluvoxamine for COVID-19: a historical review
影响因子IF 13.437 期刊评级 Q1 B1 Top
2.1 临床总结
新冠感染对象大约 80% 的为轻度至中度（I 期）， 20% 会在大约 1 周内转为严重的临床阶段（II 期）。随后，II 期的一部分（约 5%）可能转为 III 期，最终导致插管或死亡
多项临床数据表明，使用抗抑郁药（如氟伏沙明、氟西汀、SSRI和SNRI）能降低新冠感染患者的临床恶化风险
- 研究1：氟伏沙明组 (n = 80)没有出现临床恶化 ，但安慰剂组中有 6 人出现了临床恶化 (n = 72)，样本量较少，可信度偏低
- 研究2：氟伏沙明组（n = 65）和单独观察组（n = 48）的住院率 分别为 0 和 6
- 研究3：与安慰剂组（n = 756）相比，氟伏沙明组 n = 741）在急诊室观察 6 小时或住院的患者比例较低 （相对风险 = 0.68，95%置信区间为0.52~0.88 )
- 研究4：回顾87家医疗保健中心的emr记录，与对照组相比，SSRI组(n = 2898)的相对风险为0.92，氟西汀组(n = 470)的相对风险为0.72，氟西汀或氟伏沙明组(n = 481)的相对风险为0.74
- 研究5：在 COVID-19 住院患者中，抗抑郁药的使用与插管或死亡风险降低之间存在显着关联（相对风险 = 0.56，95%置信区间为0.43~0.73）
- 研究6：COVID-19 患者中存在的任何精神障碍（即精神病、情绪和焦虑障碍）都与死亡风险增加相关（优势比 = 2.00，95%置信区间为1.58~2.54）
2.2 作用机制
抗抑郁药（如 SSRIs 和 SNRIs）的主要作用：
- 抑制大脑中的血清素转运蛋白，导致突触间隙中血清素水平升高
- 血清素转运蛋白的抑制可以减少血小板聚集，起到抗炎作用。
- 所有抗抑郁药都可以阻断身体的血清素转运蛋白，但却不一定对新冠患者有益。因此这一原理不太可能是抗抑郁药对新冠患者有益作用的原因，但可能存在部分影响
- 肺内皮层主导着血管血清素转运蛋白调节，因此SSRIs 和 SNRIs 等抗抑郁药可能会影响 COVID-19 患者的肺功能，此方向尚需进一步研究。
sigma-1 受体可能是病毒感染早期复制所必需的：
- 氟伏沙明在治疗剂量下可与完整人脑中的 sigma-1 受体结合
- 作为一种独特的 SSRI，氟伏沙明是一种有效的 sigma-1 受体激动剂
- 具有 sigma-1 受体激动作用的 SSRIs可能是 COVID-19 预防药物
男性 COVID-19 患者的疾病严重程度始终高于女性：
- 研究表明，低睾酮水平与 COVID-19 男性的疾病严重程度和炎症增加有关（n = 66）
- DHEA（或 DHEA-S）是一种睾酮前体，是一种 sigma-1 受体激动剂。PREG（或 PREG-S）是一种孕酮前体，也是 sigma-1 受体的弱激动剂。
- 类固醇是否通过sigma-1 受体间接影响新冠患者，此方向值得探索
其他可能的作用机制
- 褪黑激素具有抗炎、免疫调节和抗氧化机制，而氟伏沙明能引起褪黑激素增加
- 抗抑郁药对磷脂产生的抑制，引起对冠状病毒复制的抑制，此理论的可能性偏低
- 影响肥大细胞脱粒减少和溶酶体病毒运输调节，进而增强对病毒的吞噬作用
抗抑郁药与孕妇：
- 孕早期母体感染可能是后代自闭症谱系障碍（ASD）和精神分裂症的危险因素
- 对于患有新冠的孕妇在很多方面都会出现较高的相对风险（RR）：先兆子痫/子痫(RR= 1.76），严重感染 (RR = 3.38）、ICU 入院 (RR = 5.04)、孕产妇死亡率 (RR = 22.3)、早产 (RR = 1.59) ，新生儿重症发病率 (RR = 2.66)
- 氟伏沙明不被认为会增加先天性异常的风险，但孕妇服用的数据有限，也需要持续的后代心理健康随访，不排除存在潜在风险。
2.3 论文小结
氟伏沙明对 COVID-19 的作用机制很复杂，证明氟伏沙明具备疗效的证据也存在不足。本文认为氟伏沙明可以作为一种潜在的预防药物，在感染早期使用可减少 COVID-19 患者的临床恶化情况。
氟伏沙明作为一种常见的抗抑郁药物，价格比较实惠（100块钱就能买一大瓶），具备大范围推广的价格优势。同时，氟伏沙明也可以考虑对孕妇使用，但需保持对后代的心理随访。最后，氟伏沙明与中和单克隆抗体或莫努匹拉韦的组合可能更有效，但仍需要进一步的研究。
氟伏沙明在加拿大的安大略省获得使用批准，但在2022年5月被美国食品药品监督管理局(FDA) 拒绝用于治疗 COVID-19 的紧急使用授权。同时作为抗抑郁药物，该药可能导致的轻度不良反应较多，并可能对水生生物具有较大毒性。
3 瑞德西韦预防高风险新冠患者的病情恶化
Early Remdesivir to Prevent Progression to Severe Covid-19 in Outpatients
IF 176.079Q1B1Top
3.1 论文小结
实验人群：7天内出现症状，并存在至少一个危险因素
危险因素：高龄（60岁以上）、肥胖或合并症（糖尿病、高血压等）
实验分组：瑞德西韦组279人 VS 安慰剂组283人
实验评价：对比两组人群在第28天的不良事件、住院或死亡
实验结果：
- 瑞德西韦组住院风险降低87%，两组均为出现死亡情况
- 在第14天，瑞德西韦组在36.1%出现症状减轻的情况，对照组是20%
- 瑞德西韦组的不良事件发生率为42.3%，而对照组是46.3%
- 瑞德西韦组的严重不良事件发生率为1.8%，而对照组是6.7%
瑞德西韦（英语：Remdesivir），又译伦地西韦，韦如意（Veklury），由美国吉利德科学公司针对埃博拉病毒开发的一种新型实验性广谱抗病毒药物]。
瑞德西韦本身能够抑制病毒的RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）。2020年10月22日FDA批准瑞德西韦成为第一个治疗2019冠状病毒病的药物，不过世卫组织支持的研究结果发现该药物对该病毒疗效甚微，2022年1月，世卫组织“团结实验”的加拿大部分报告表明，接受瑞德西韦治疗的COVID-19住院患者死亡率较低（约 4%），且对氧气和机械通气的需求减少。
目前美国瑞德西韦，每一剂定价520美元,每个疗程(5天6剂)的治疗费用为3120美元
4 COVID-19恢复期血浆（CCP）的疗效和安全性
影响因子IF 2.728 期刊评级 Q4 B4
4.1 实验设计
实验分组：围绕941 名患者进行随机临床试验，CCP组468人，安慰剂组473人
实验时间：2020 年 4 月 17 日至 2021 年 3 月 15 日
实验地点：曼哈顿、布朗克斯、布鲁克林和纽约长岛的 21 家医院
评价指标：WHO评分
- 由WHO在疫情爆发初期提出的新冠结局指标
- 全称为WHO Ordinal Scale for Clinical Improvement
- 综合考虑病毒含量、生存率、治疗改善程度等因素
- 更多细节可参阅对应原始论文
4.2 建模过程
建模特征：年龄、性别、随机分组前 WHO 评分、症状持续时间、风险状态（高与平均）和研究地点。其中风险状态是人为分层变量：主要将高龄、存在慢性病或其他高风险的患者与正常患者进行区分。
建模方法：借助贝叶斯方法进行概率的持续监控，最终考虑不同特征的累积调整优势比（cumulative adjusted odds ratio，简称cOR）。
优势比是指某种推测为真的概率与某种推测为假的概率的比值。比如出现头疼时，感冒的概率为0.75，不感冒的概率为0.25，则头疼这一症状对应的感冒优势比是3。
调整优势比是指考虑其他因素后的修正优势比，比如考虑酗酒后，头疼对应的感冒优势比应该是会下降的。
4.3 论文小结
评价依据：CCP 疗效定义为 cOR 小于 1，临床有意义的效果定义为 cOR 小于 0.8
实验结果：
- 患者14天/28天后的cOR中位数分别为0.94和0.92
- CCP组患者和安慰剂组患者14天后的死亡率分别为7.6%和8.4%
- CCP组患者和安慰剂组患者28天后的死亡率分别为12.8%和15.4%
其他探索分析：
- 整体来看，CCP疗效存在一点点效果，但并不显著。
- 瑞德西韦或皮质类固醇都能改善临床状况，但同时使用可能导致患者状态下降
- 当瑞德西韦和皮质类固醇未使用时，患者14天/28天后的cOR中位数分别为0.72和0.65，小于规定阈值0.8。此情况下，CCP疗效存在临床意义
- CCP疗法可能对高龄或症状较轻患者的治疗效果更明显，但此发现的后验概率不确定较高。同时，新冠的不同变种也会降低CCP疗法本就不多的功效。
5 肌肉注射Evusheld用于预防COVID-19
Intramuscular AZD7442 (Tixagevimab–Cilgavimab) for Prevention of Covid-19
影响因子IF 176.079 期刊评级 Q1 B1 Top
5.1 论文小结
实验设计：
- 针对5197名参与者进行累计3期的疫苗试验
- 参与者按照2：1的比例划分疫苗组和安慰剂组
- 参与者主要为疫苗接种反应不足人群和病毒风险暴露增加人群
- 疫苗接种反应不足人群主要包括高龄、肥胖、免疫力低下、慢性病等情况
- 病毒风险暴露增加人群主要包括医护人员、工人、军事人员、学生等情况
- 排除有新冠感染史、新冠阳性、接种成分过敏、已接种疫苗或其他预防措施的情况
评价指标：
- 安全性评估：不良事件的发生率
- 有效性评估：参与试验后半年内的新冠感染率
实验结果：
- 疫苗组中的 1221 名（35.3%）和安慰剂组中的 593 名（34.2%）报告了至少一种不良事件
- 大多数不良事件的强度为轻度或中度，其中需要重点关注的是注射部位的不良反应，此类不良事件在疫苗组中出现的概率为2.4%，在安慰剂组中出现的概率为2.1%
- 疫苗组的新冠感染率显著低于安慰剂组（相对风险降低了76.7%，95%置信区间在46%~90%）；半年后的延长随访显示的相对风险降低了82.8%，95%置信区间在65.8%~91.4%
- 实验过程中出现了8人死亡，其中2列COVID-19相关的均属于安慰剂组；其他6人属于安慰剂组的有2名（非法药物过量），其他4名属于疫苗组（非法药物过量2，心肌梗塞1，肾功能衰竭1）
其他总结：
- 已有疫苗的半衰期在18~32天，而本文中通过tixagevimab 和 cilgavimab 集合的AZD7442疫苗的半衰期，则延长至大约90天，在注射9个月后依然可以在血清中检测到
- 本文中的疫苗适用于免疫力低下或其他不建议接种常规疫苗的情况，是对常规疫苗的有效补充
本文中的AZD7442疫苗以Evusheld作为药物品牌名，相继获得美国、欧洲、加拿大的授权，并在22年7月在中国大陆获批首次先行先试准入（海南试点，一次性注射两针的价格为13300元，暂不支持医保结算~）。此疫苗的特点是安全性后、副作用整体较轻、保护期可持续至少6个月，并且针对Delta 变体和Omicron 变体均有效用。
20221111补充：新变种XBB作为迄今为止最具隐蔽性的毒株，对Evusheld存在免疫的可能性，数据表明，其中的特定基因变化可能会降低 Evusheld的功效
6 口服帕罗韦德治疗非住院高危新冠成人患者
Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19
影响因子IF 176.079 期刊评级 Q1 B1 Top
6.1 论文小结
实验设计：
- 排除曾确诊、曾接种疫苗或恢复期血浆治疗的患者，排除需要住院治疗的患者
- 2021 年 7 月 16 日至 12 月 9 日期间，在全球 343 个地点共招募了 2246 名患者
- 最终3天内接受治疗的患者有1379人，其中治疗组697人，安慰剂组682人
- 最终5天内接受治疗的患者有2085人，其中治疗组1039人，安慰剂组1046人
治疗手段：连续 5 天每 12 小时口服一次奈玛特韦300 mg和利托那韦100 mg
原理浅析：奈玛特韦能够阻断病毒的复制，利托那韦则作为前者之辅助剂，减慢奈玛特韦在肝脏被分解及代谢的速度，以维持前者在血浆中的浓度，使其可更长时间发挥抑制病毒的效用[。
实验结论：评估28天后的新冠患者相关住院、死亡、病毒载量与安全性
- 3天内治疗，治疗组和安慰剂组住院人数分别为5，27；死亡人数分别为0，9
- 5天内治疗，治疗组和安慰剂组住院人数分别为9，65；死亡人数分别为0，12
- 3 天内和 5 天内开始治疗的患者的相对风险分别降低了 88.9% 和 87.8%
- 对于接受抗体治疗的患者，此结论是一致的（此口服药针对接种疫苗人群有效）
病毒载量随确诊天数的变化趋势（右为接受抗体治疗人群，左为不接受）：
安全性评估：
- 治疗组的不良事件发生率为22.6%，安慰剂组的不良事件发生率为23.9%
- 治疗组的低危不良事件发生率更高，比如味觉障碍（4.5% 对 0.2%）和腹泻（1.3% 对 0.2%）。但是严重不良事件发生率更低（1.6% 对 6.6%）
奈玛特韦/利托那韦（Nirmatrelvir/ritonavir）是由美国辉瑞制药研发的双成分抗病毒口服药，商品名为：帕罗韦德（Paxlovid）。此小分子口服药，专治由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2型引起的2019冠状病毒病
2021 年 11 月，辉瑞与联合国支持的药品专利池签署了许可协议，使得全球有35家制药厂商获授权生产帕罗韦德的仿制药，协议涵盖 95 个发展中国家。不包括巴西、中国、俄罗斯、阿根廷和泰国。
2022年4月22日，世卫组织发表声明强烈建议将辉瑞制药的帕罗韦德给予高风险患者服用。帕罗韦德能减少85%的住院风险，对于住院风险大于10%的高风险患者，可让每1000名患者减少84人住院治疗。该药物目前已经在国内应急批准进口使用，价格为2300元/盒并纳入医保，但似乎只有部分医院能买到
7 新冠疫苗的有效性九个月追踪（美-北卡罗来州）
Effectiveness of Covid-19 Vaccines over a 9-Month Period in North Carolina
影响因子IF 176.079 期刊评级 Q1 B1 Top
7.1 论文小结
研究范围：北卡罗来纳州 2020 年 12 月 11 日至 2021 年 9 月 8 日
三种疫苗对比：
- mRNA-1273：美国莫德纳公司的新冠疫苗，业界公认效果较好
- BNT162b2：美国辉瑞出品的mRNA新冠疫苗，最常见
- Ad26.COV2.S：美国强生旗下的杨森公司出品的抑制型腺病毒血清型，比较新
疫苗的防感染有效性（峰值在1~2个月，之后逐渐下滑）：
疫苗的防重症有效性（峰值在1~2个月，之后能维持相对较高的水平）：
疫苗的防死亡有效性（峰值在1~2个月，之后能维持相对较高的水平）：
影响性评估
1 新冠再感染的后果
Outcomes of SARS-CoV-2 Reinfection
注意：本文为预印本，尚未经过期刊同行评审
1.1 数据概述
数据源：美国退伍军人事务部的电子医疗保健数据库
数据分组：
- 首次感染（n = 257,427）
- 再感染（2 次或更多感染，n = 38,926）
- 未感染的对照组（ n = 5,396,855）
数据统计性结论：
- 第一次和第二次感染之间的时间间隔中位数是 79 天
- 第二次和第三次感染之间的时间间隔中位数是 65 天
分析指标：
- HR（风险比，Hazard ratio，考虑时间因素的相对风险，30天为一个间隔）
- 超额负担（excess burden），根据两组间每1000人的死亡率差异计算出的值？含义不清楚。（医疗中的disease burden常用于量化因疾病而损失的寿命年数）
1.2 实验结论
协变量：
- 人口统计信息（年龄、种族和性别）、背景信息 (ADI)
- 医疗保健相关历史测量值、抽烟状况、健康史
- 首次感染组和再感染组之间还会引入病情程度的协变量
- 通过算法从高维数据（诊断信息、药物信息）中筛选出相对风险Top100的变量
初步结论：
- 与首次感染者相比，再感染者的死亡风险比为2.14，超额负担为23.8
- 再感染者的住院风险比为2.98，超额负担为95.47
- 至少有一种新冠感染后遗症的风险比为1.82，超额负担为196.2
- 无论接种几种疫苗或者不接种疫苗，以上结论依然成立
- 再感染急性期后6 个月时，大多数后遗症的风险增长仍然明显
1.3 论文小结
总结与补充：
- 据估计全球已经有超过 10 亿人至少感染过一次新冠
- 导致再感染死亡风险增加和不良健康后果的机制尚不完全清楚
- 预防 SARS-CoV-2 感染和再感染应继续作为公共卫生政策的目标
论文局限性：
- 未感染组中可能存在未接受检测的感染者
- 由于数据来源问题，样本存在性别失衡（女性占比仅为10%），对此论文有进行相关的调整和修正，但仍不能完全排除可能存在的影响
2 COVID-19再感染的预防有效性
Protection against the Omicron Variant from Previous SARS-CoV-2 Infection
影响因子IF 176.079 期刊评级 Q1 B1 Top
2.1 论文小结
| 人群类型 | 变种类型 | 有效性 | 95%置信区间 |
|---|---|---|---|
| 曾感染患者 | alpha | 90.2% | 60.2~97.6 |
| 曾感染患者 | beta | 85.7% | 75.8~91.7 |
| 曾感染患者 | delta | 92.0% | 87.9~94.7 |
| 曾感染患者 | omicron | 56.0% | 50.6~60.9 |
| 曾重症患者 | alpha | 69.4% | -143.6~96.2 |
| 曾重症患者 | beta | 88.0% | 50.7~97.1 |
| 曾重症患者 | delta | 100.0% | 43.4.9~100 |
| 曾重症患者 | omicron | 87.8% | 47.5~97.1 |
3 COVID-19对心血管的长期影响
Long-term cardiovascular outcomes of COVID-19
影响因子IF 87.241 期刊评级 Q1 B1 Top
3.1 论文小结
数据源：美国退伍军人事务部的电子医疗保健数据库
- COVID-19 患者组包括 153,760 人
- （新冠大流行时期）同时期对照组包括 5,637,647 人
- （新冠大流行前时期）历史对照组包括 5,859,411 人
协变量考虑：
- 年龄、种族、性别、ADI、体重指数、吸烟状况
- 医疗保健数据，包括门诊次数、住院次数和长期护理次数
- 使用合并症作为预定义变量，包括癌症、慢性肾病、慢性肺病、痴呆、糖尿病、自主神经功能障碍、高脂血症和高血压
- 收集患者就诊、处方和实验室数据，并将信息分类为 540 个诊断类别、543 个药物类别和 62 个实验室测试异常，并选择相对风险最强的前 100 个变量
实验结论（简化版）：
| 目标变量 | 变量含义 | 调整风险比HR | 超额负担 |
|---|---|---|---|
| 脑血管疾病 | 中风、短暂性脑缺血发作 (TIA) | 1.53 | 5.48 |
| 心律失常 | 房颤、窦性心动过速/过缓，室性心律失常和心房扑动 | 1.69 | 19.86 |
| 心脏或心包炎症 | 心包炎和心肌炎 | 2.02 | 1.23 |
| 缺血性心脏病 | 急性冠心病，心肌梗死，缺血性心肌病和心绞痛 | 1.66 | 7.28 |
| 其他心血管疾病 | 心力衰竭，非缺血性心肌病 、心脏骤停，心源性休克 | 1.72 | 12.72 |
| 血栓栓塞 | 肺栓塞、深静脉血栓、浅静脉血栓 | 2.39 | 9.88 |
| 不良血管事件 | 心肌梗死、中风和全因死亡率 | 1.55 | 23.48 |
| 任意心血管事件 | 任何预先指定的心血管事件 | 1.63 | 45.29 |
4 COVID-19疫苗接种第一年的全球影响：数学模型
Global impact of the first year of COVID-19 vaccination: a mathematical modelling study
影响因子IF 71.421 期刊评级 Q1 B1 Top
4.1 论文小结
评估目标：全球185个国家和地区的COVID-19死亡率和全因超额死亡率
时间范围：2020年12月8日至2021年12月8日，即疫苗接种后的完整一年
第一种COVID-19疫苗于2020年12月8日完成交付，而截止到2021年12月8日，全球至少55.9%的人口接种了一剂COVID-19疫苗。在此期间，全球报告了3.5百万人死于COVID-19
分析难点：
- 疫苗的接种是渐进的，不同区域、不同类型的人群之间是不平衡的
- 在2021年初，疫苗接种的影响较小，大多数国家也会有限保护高危人群
- 从2021年中，具备疫苗充足供应能力的国家开始进行大规模疫苗接种
- 世卫组织估计，2020年发生的全球死亡有40%是未登记的
已有分析的局限性：
- 多针对特点地区或区域，而没有考虑COVID-19疫苗接种的全球影响
- 仅量化疫苗接种的直接影响，而忽略了间接影响（比如降低了感染的风险性）
建模方法：
- 基于人群的、年龄结构的易感-暴露-感染-恢复-易感（SEIRS）模型
- 明确捕捉国家层面的疾病严重程度、医疗保健水平的评估指标
- 假设疫苗接种策略：按照年龄递减的顺序迭代分发疫苗
- 模拟加入delta变种、疫苗功效、住院和免疫逃逸情况
- 借助马尔科夫链和蒙特卡洛法进行抽样，基于贝叶斯进行COVID-19死亡率的拟合
世卫组织的全球战略：到 2022 年中期在所有国家实现 70% 的覆盖率，到 2021 年底实现 40% 的覆盖率的中期目标。然后受限于疫苗供应限制等诸多因素影响，很多中低收入国家未达到这些目标
根据实际死亡人数推断的结果：
- 假设没有接种疫苗，在2020年12月8日至2021年12月8日期间将会有1810w人因为COVID-19而导致死亡，接种疫苗避免了其中79%的死亡（1440w）
根据模型推断的超额死亡率推断结果：
- 假设没有接种疫苗，在2020年12月8日至2021年12月8日期间将会有3140w人因为COVID-19而导致死亡，接种疫苗避免了其中63%的死亡（1980w）
| 类型 | 预估可避免的死亡 | 每万人可避免的死亡 | 接种者可避免的死亡 |
|---|---|---|---|
| 全球平均 | 1981 (1913–2038)w | 31.21 (30.14–32.1) | 35.68 (34.47–36.71) |
| 高收入国家 | 800 (764–844) w | 66.18 (63.20–69.77) | 46.14 (44.07–48.64) |
| 中高收入国家 | 423 (405–438) w | 36.97 (35.40–38.31) | 33.71 (32.28–34.94) |
| 中低收入国家 | 740 (6840–766) w | 22.23 (20.55–23.00) | 29.69 (27.44–30.71) |
| 低收入国家 | 180 (171–189) w | 2.711 (2.576–2.840 | 26.23 (24.93–27.48) |
避免死亡人数与疫苗覆盖率存在线性对数（linear log–log）关系：
其他结论：
- 得益于疫苗接种的有效推广，高收入国家（疫苗覆盖率达到了40%）避免死亡的比例最高。中高收入国家疫苗覆盖率约37.7%，中低收入国家疫苗覆盖率约28.63%
- 低收入国家疫苗覆盖率约3.45%，可避免的死亡集中在 25 个低收入国家
- 如果低收入国家疫苗覆盖率能达到20%的水平，能避免45.2%的额外死亡
5 Omicron 在中国的传播建模
Modeling transmission of SARS-CoV-2 Omicron in China
影响因子IF 87.241 期刊评级 Q1 B1 Top
5.1 论文小结
建模方法：
- 基于年龄结构的易感-暴露-感染-恢复-易感（SEIRS）模型
- 考虑特定年龄的疫苗覆盖率，通过上海2022年Omicron爆发的初始阶段进行校正
- 目标：预测COVID-19负担（患病、住院、重症、死亡），并提出缓解策略
模拟设定：
- 初始感染者为20人，$R_t$设定为3.9，后续疫苗接种人群$R_t$为3.4
- 模拟开始后，设定灭活疫苗/加强针以500w剂/日的速度进行投放
- 人群接种疫苗的意愿率为90%；存在低免疫逃逸；不考虑抗病毒疗法
模拟结果：
- 模拟时间从2022年3月1日开始，在6个月模拟期内的患病人数为1.122亿，住院人数为510w，重症人数为270w，死亡人数为160w。感染高峰期发生在2022年5月~7月
- 41.3% 的住院和 28.2% 的重症发生在接种疫苗的个体中，76.7%的死亡发生在未接种疫苗人群。
- 超过 90% 的重症发生在 ≥60 岁人群中；60 岁以上未接种疫苗的人将占死亡总数的 74.7%
- 不同地区之间存在差异性：上海每 1,000 名居民的死亡人数预计为 1.79（截至 2022 年 4 月 15 日，60 岁及以上人群疫苗接种率为62% ，加强针接种率为38%) ，而山东省为 0.84 （截至 2022 年 3 月 21 日，60 岁及以上人群疫苗接种率为89.16% ，加强针接种率为72.45%）
- 估计全国在疫情高峰期需要 157 万张呼吸系统疾病病床，现有实际病床数为310万
- 估计全国在ICU高峰期需要 100 万张床位，是现有实际床数（6.4万）的15.6倍
- 上图中红线表示baseline；浅绿线表示存在加强针的情况；褐线表示$R_t=3$的情况
- 黄线表示50%患者接受病毒治疗，治疗有效性在80%的情况；深蓝线表示为老年人都接种的情况
- 浅蓝线表示公共场所（学校、办公楼）关闭的情况；粉红线表示$R_t=2$的情况
- 紫线表示100%患者接受病毒治疗，治疗有效性在89%的情况
考虑到Omicron变种的高免疫逃逸的情况（更保守向的估计）：此时接受加强针人群的住院人数、重症人数和死亡人数将分别增加 77.3%、62.1% 和 50.2%
减轻COVID-19负担的三个策略
- 疫苗接种：异源加强针（死亡人数减少 8.4%，住院人数减少 17.7%）、提高老年人的接种覆盖率（入院人数、重症人数和死亡人数分别减少 33.8%、54.1%和60.8%）
- 抗病毒疗法：BRII-196/BRII-198联合疗法（有效性80%）、口服帕罗韦德（有效性89%）
- 负压隔离(NPI)：戴口罩、加强检测、保持社交距离和减少群众集会等；仅关闭学校场景效果不明显（老人占比少），关闭工作场景能显著降低$R_t$至2（根据别国数据推断）
- 根据香港的实际感染死亡率进行更保守的病死率估计
- 根据香港的实际感染率（16.5%）进行更保守的感染率估计（30%）
- 针对高风险的高龄群体（80岁以上）进行单独计算；
- 考虑Omicron的高免疫逃逸（无差别感染接种人群和未接种人群）
- 基于此方法得到的新冠大流行死亡人数是106万人
- 实际上海60万感染六百多人死亡远优于基线状况估计（抗病毒药使用）
6 Omicron 亚变体的抗体逃逸
Antibody evasion by SARS-CoV-2 Omicron subvariants BA.2.12.1, BA.4 and BA.5
影响因子IF 66.85 期刊评级 Q1 B1 Top
6.1 论文小结
COVID-19病毒变种族群关系：
Omicron变种及其传播范围示意：
Omicron变种及其免疫抗性：
- 上图中的数值可以理解为消除单位抗原所需的血清量
- 其中D614G表示野生型 SARS-CoV-2，红色表示抗性提高倍数，绿色表示降低倍数
- BA.2.12.1 与 BA.2 相比，对来自接种疫苗和加强免疫个体的血清的抗性提高1.8 倍
- BA.4/5 的耐药性显着提高（4.2 倍），因此更有可能导致疫苗突破性感染
不同抗体的效用分析：
- 其中横坐标位不同病毒变种，纵坐标为半数最大抑制浓度（IC50）
- 获准用于临床的21种治疗性抗体中，只有 bebtelovimab保留了针对 BA.2.12.1 和 BA.4/5 的全部效力。其他均呈现不同程度的效力降低
半数最大抑制浓度（IC50）是物质抑制特定生物或生化功能的效力的量度。可以理解为需要多少特定的抑制物（例如药物）才能在体外将给定生物过程或成分抑制50%
bebtelovimab，提取自 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 中康复患者。2022 年 2 月获得美国食品和药物管理局(FDA)紧急授权，适用于部分特殊人群（青少年、老人、重症），但预计不会中和Omicron 亚变体 BQ.1 和 BQ.1.1
资料补充
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