中文标题：术中超生理性给氧与术后器官损伤的关系
英文标题：Oxygen administration during surgery and postoperative organ injury: observational cohort study
发布平台：BMJ
发布日期：2022-11-30
引用量（非实时）：3
DOI：10.1136/bmj-2022-070941
作者：David R McIlroy, Matthew S Shotwell, Marcos G Lopez, Michelle T Vaughn, Joanna S Olsen, Cassandra Hennessy, Jonathan P Wanderer, Matthew S Semler, Todd W Rice, Sachin Kheterpal, Frederic T Billings
文章类型：journalArticle
品读时间：2023-01-12 17:29
1 文章萃取
1.1 核心观点
目的：探究术中超生理供氧与术后心肺肾损失的关系
范围：全美42个医疗中心350647例患者，研究时间为2016年1月至2018年11月
终点事件：急性肾损伤、心肌损伤、肺损伤
基本结论：在考虑基线协变量和部分潜在干扰变量后，增加氧暴露与更高的急性肾损伤、心肌损伤和肺损伤风险相关。超生理给氧较高（75%分位数）的患者相比于超生理给氧较低（25%分位数）的患者，急性肾损伤的风险增加26 %，心肌损伤的风险增加12%，肺损伤的风险增加14%。
1.2 综合评价
考虑因素全面，尤其是在样本纳排和干扰变量分析上 针对模型的鲁棒性/灵敏度分析很细致，借助了工具变量法，实验结论的可靠性强 未考虑患者的饮食习惯、生活方式和药物使用，未明确高氧吸入增加术后不良结局的原因 可考虑继续探讨，给出可供临床选择的最佳给氧量和FiO2
1.3 主观评分：⭐⭐⭐⭐
2 精读笔记
2.1 背景与定义
超生理给氧：当血红蛋白氧饱和度（SpO2）＞92%时吸入氧浓度（FiO2）≥21%的分钟曲线下面积$AUC_{FiO2}$ （横轴是供氧持续性，纵轴是供氧强度）
急性肾损伤（AKI）：术后48小时内肌酐增长量大于等于0.3 mg / dL或术后7天内肌酐值较基线增长率超过50 %。（此诊断规则来自全球肾脏病预后标准定义）
心肌损伤：术后72 h内血清肌钙蛋白> 0.04 ng / m L
- 排除术前42天内血浆肌钙蛋白大于正常上限（有术前心肌损伤的生化证据）
- 排除正在接受心脏手术或起搏器或除颤器置入手术、心脏消融术
- 排除其他不依赖于心肌损伤而能升高血浆肌钙蛋白的心导管操作
肺损伤：来自满足国际疾病分类标准（ICD-9, ICD10）的出院诊断编码
注意：未进行术后血肌酐和肌钙蛋白测定患者被假定为未出现AKI或心肌损
高吸入氧浓度的优势与不足
- 优势1：在围术期增加动脉和组织氧张力，减少缺血组织损失
- 优势2：降低手术部位感染风险，改善吻合部位的愈合
- 缺点1：影响细胞脂质、DNA和蛋白质的活性氧产生，导致心肌和脑组织床（cerebral tissue beds）的血管收缩
- 缺点2：在缺血与再灌注期间抑制用于细胞保护的细胞内信号通路
针对其他研究进行调研后，本文认为：总体而言，高氧对术后器官损伤的影响尚不明确，围手术期最佳给氧方式仍不确定
2.2 研究准备
研究范围
- 初期选择：全美42个医疗中心350647例患者
- 时间范围：2016年1月至2018年11月
- 纳入标准：预计接受的手术时长≥120min、需要气管插管和全身麻醉、年龄≥18岁的非妊娠患者
- 排除标准：术前已插管或接受气道手术(包括支气管镜检查、喷射通气或单肺通气)、术中超过5min未记录到FiO2或SpO2、术中FiO2或SpO2测量值＜60%、SpO2≤90%持续3min及以上、90天内重复手术的患者
最终的研究队列包含350647例患者和3839名麻醉科医师：
- 患者年龄中位数为59岁，51.5%为女性；69.9%为白人，10.7%为黑人；
- ASA评分：40.1%为I/II级，51.0%为III级。
- 最常见并症为高血压(42.3%)、糖尿病(13.0%)和慢性肾病(8.5%)。
- 7.1%的患者接受急诊手术，30天内死亡率为0.8%
- 术中吸入氧浓度FiO2测量次数中位数为220，吸入氧浓度FiO2中位数为54.0%(47.5%-60.0%)，血红蛋白氧饱和度SpO中位数2为100%(98%-10.0%)。
- 手术时间中位数为205min。
主要结局指标：急性肾损伤、心肌损伤、肺损伤
次要结局指标：30天内死亡率、住院时间、中风
数据整合：患者人口学资料、病史、ICD诊断编码、术前实验室检查项（肌酐、血红蛋白、乳酸和肌钙蛋白）。手术信息包括麻醉和手术操作分类、手术时间、晶体液用量（crystalloid administration）、红细胞输注量、术中低血压（平均动脉压< 60 mm Hg）、呼气末正压( positive end expiratory pressure，PEEP，避免肺泡早期闭合，提高血氧 )中位数、吸入一氧化氮（inhaled nitrous oxide，INO，起到血管舒张的作用）
核心数据：每位患者每分钟的血红蛋白氧饱和度（SpO2）和吸入氧浓度（FiO2）
2.3 方法概述
基线协变量和潜在的混杂因素：
- 年龄、性别、种族、体重指数
- 美国麻醉医师协会（ASA）提出的体格状况分级
- 美国卫生保健研究与质量局（AHRQ）提出的 Elixhauser共病指数
- 26种慢性肺部疾病、急诊手术
- 一氧化氮暴露(定义为整个手术中吸入一氧化氮的分数曲线下面积)
- 潮气量（平静呼吸时的吸入气量）中位数
- 术中呼气末正压中位数、术中静脉晶体液
- 红血球浓厚液（packed red blood cells）、术中低血压
协变量的缺失填充：多重链式填补法
- 多重链式填补法（multiple imputation and the chained equations，简称mice）已经被实现并封装到R语言中（代码示例）
- 核心思路是将缺失样本作为预测目标，利用未缺失项进行拟合建模预测，并逐步迭代式地完成缺失信息的补齐
注：本论文中缺失填充和后续建模均使用R语言实现
鲁宾规则 Rubin‘s Rule：
- 由于缺失填充存在一定的随机性，因为本论文会重复缺失填充五次，得到五个候选的无缺失数据集
- 之后在每个候选数据集进行回归系数的估计，然后借助 Rubin‘s Rule 对多个回归系数进行整合，得到最终的回归系数估计值（一般为多个回归系数的均值）和置信区间CI
- 关于Rubins' Rule的更多推导细节可参考：Applied Missing Data Analysis - Chapter9 Rubin’s Rules
建模过程：采用多变量logistic回归评估氧供( AUCFIO2 )与主要终点的关系。死亡率和住院时间分别采用logistic和线性回归分析。
2.4 建模结论
主要结论：在考虑基线协变量和部分潜在干扰变量后，增加氧暴露与更高的急性肾损伤、心肌损伤和肺损伤风险相关。超生理给氧较高（75%分位数）的患者相比于超生理给氧较低（25%分位数）的患者，急性肾损伤的风险增加26 %，心肌损伤的风险增加12%，肺损伤的风险增加14%。
次要结论：超生理给氧较高（75%分位数）的患者相比于超生理给氧较低（25%分位数）的患者，中风的风险增加9 %，死亡的风险增加6%。增加超生理给氧与缩短住院时间存在显著的相关性（p值小于0.001）
2.5 模型评价
不同氧暴露量的敏感性分析：
- 定义血红蛋白氧饱和度SpO2<90%作为补充氧的触发阈值
- 定义血红蛋白氧饱和度SpO2<96%作为限制氧的触发阈值
- 定义吸入氧浓度FiO2>40%作为更保守的过量给氧定义（之前是21%）
- 调整不同的氧暴露量定义后结论依然成立
在模型评价阶段通过纳排部分样本以验证模型的鲁棒性：
- 排除在器官损失诊断床期但非器官损失导致死亡的患者后，结论不变
- 排除分析相关数据缺失的患者，以探索偏差的潜在影响。最终结论在不同年龄、性别、种族、糖尿病、基线血红蛋白或手术方式中，无显著差异
- 在事后分析中排除心脏手术
阴性对照组：
- 仅考虑阑尾炎或胰腺炎（与高氧暴露相关性低）
- 超生理给氧较高（75%分位数）的患者相比于超生理给氧较低（25%分位数）的患者，阑尾炎或胰腺炎的风险下降22 %
其他敏感度分析：
- 将不同麻醉师的常用FiO2用量作为工作变量，进行2SLS回归后，结论依然稳健
- 排除了术后未测量肌钙蛋白的手术后，心肌损失的结论减弱，但依然成立
麻醉师的常用FiO2用量独立于患者，并且与每次FiO2用量存在强相关性，适合作为工具变量排除不同患者FiO2用量的内生性问题。最终结论依然稳健，也肯定了超生理供氧与器官损伤间的普遍相关性
其他局限性：
- 肺损伤的诊断不明确；无法排除不测量因素（药物、饮食等）的影响性
- 部分假设可能引入检测偏倚（如：未进行术后血肌酐和肌钙蛋白测定患者被假定为未出现AKI或心肌损）
- 模型主要依赖的指标是超生理氧暴露$AUC_{FiO2}$，这一指标从暴露强度与暴露持续性考虑了氧毒性，并假设二者是可互换的，忽略了可能的单方面特异性
- 考虑到有的麻醉师是专门服务于特定类型手术或患者群体，引入麻醉师的相关特征进行分析时，可能存在特定手术或患者与器官损失的反向关联